Naši eksperti pionirskim zahvatom u svjetskim razmjerima spasili život covid pacijentu u Splitu

Tim znanstvenika i liječnika predvođenih prof.dr.sc. Draganom Primorcem iz Specijalne bolnice Sv. Katarina u suradnji sa znanstvenicima iz slovenskih biotehnoloških tvrtki Educell i Biobanka, upravo je objavio prikaz slučaja (Case report) uspješnog eksperimentalnog liječenja pacijenta s teškim oblikom COVID-19 i razvijenim akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS) kao glavnom komplikacijom ove bolesti, u znanstvenom časopisu Croatian Medical Journal (CMJ), priopćili su u subotu iz ureda profesora Primorca, prenosi Jutarnji list.

- Eksperimentalno liječenje provedeno je u Kliničkom bolničkom centru Split, postupkom transplantacije alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica izdvojenih iz koštane srži zdravog donora, prvi je takav postupak primijenjen u Hrvatskoj. Ovaj pionirski postupak liječenja oboljelih od COVID-19 u svijetu je do sada uspješno primijenjen u svega nekoliko slučajeva, a činjenica da je izveden u Republici Hrvatskoj snažno pozicionira hrvatsko zdravstvo na svjetskoj sceni, navodi se u priopćenju.

U liječenje pacijenta kao i u eksperimentalnu primjenu mezenhimalnih matičnih stanica uz prof.dr.sc. Primorca, bili su uključeni doc.dr.sc. Sanda Stojanović Stipić, dr. Mileva Frankić, prof.dr.sc. Ivo Ivić, doc.dr.sc. Daniela Marasović Krstulović iz KBC Split, dr.sc. Marko Strbad, dr.sc. Lenart Girandon i dr.sc. Ariana Barlič iz Educella i Biobanke, doc.dr.sc. Irena Jukić i dr.sc. Ana Hećimović iz Hrvatskog zavoda za transfuzijsku medicinu, dr.sc. Beata Halassy iz Laboratorija za imunokemiju i biokemiju Centra za istraživanje i prijenos znanja u biotehnologiji Sveučilišta u Zagrebu te dr. Vid Matišić i dr. Vilim Molnar iz Specijalne bolnice Sv. Katarina.

- U prikazu slučaja COVID-19 bolesnika objavljenog u CMJ-u detaljno se opisuju sve faze liječenja standardnim terapeutskim postupcima. Usprkos kvalitetnoj i pravovremenoj skrbi, pacijent je razvio tešku kliničku sliku COVID-19 s akutnim respiratornim distres sindromom, nakon čega je intubiran i stavljen na respirator. Budući da su sve dostupne terapijske opcije bile iscrpljene te s obzirom na opsežnost upalnih promjena koje su zauzimale gotovo cijela pacijentova pluća, nadležni liječnički tim odlučio je pokušati pomoći pacijentu primjenom mezenhimalnih matičnih stanica. Nakon pribavljanja potrebnih suglasnosti i odobrenja etičkih povjerenstava, započela je sistemska (intravenozna) aplikacija alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica (MSC), prethodno izdvojenih iz koštane srži zdravog donora i uzgojenih u laboratorijskim, strogo kontroliranim uvjetima sukladno regulativi Europske unije. Postupak transplantacije mezenhimalnih matičnih stanica rađen je tri puta u razmaku od nekoliko dana, a tijekom svakog postupka ordinirano je 106 mezenhimalnih matičnih stanica/kg pacijenta. Nakon postupka transplantacije mezanhimalnih matičnih stanica kliničko stanje bolesnika se značajno popravilo te je nedugo nakon primjene treće doze mezenhimalnih matičnih stanica bio skinut s respiratora te zatim prebačen s intenzivne skrbi na regularni odjel. Povoljne promjene u kliničkoj slici pacijenta bile su praćene i mjerenjem ciljanih biokemijskih biljega. Nakon uspješnog bolničkog liječenja pacijent je otpušten na kućno liječenje gdje uspješno nastavlja svoj oporavak bez značajnih nuspojava na primijenjenu terapiju, pojašnjava se u priopćenju.

- Rezultati ranijih studija rađenih u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina sugeriraju da intra-artikularna primjena autolognog mikrofragmentiranog masnog tkiva koje sadrži mezenhimalne matične stanice kod pacijenata s osteoartritisom dovodi do povećanja glikozaminoglikana u hijalinoj hrskavici što posljedično prati smanjenje boli te poboljšanje pokretljivosti promatranih pacijenata. Upravo u području liječenja osteoartritisa mezenhimalnim matičnim stanicama, Specijalna bolnica Sv. Katarina pozicionirala se kao jedan od europskih lidera. S druge strane, tim stručnjaka za staničnu terapiju u Educellu i Biobanki od 1997. upotrebljava i razvija najnaprednije tehnologije na području liječenja matičnim stanicama, a prvi rezultati sugeriraju golem učinak ovih stanica u suzbijanju, ali i liječenju akutnog respiratornog sindroma (ARDS), koja se pojavljuje kod bolesnika s teškom kliničkom slikom COVID-19, navodi se u priopćenju iz ureda profesora Primorca.

Zdravstvena skrb u svjetskom vrhu

- U Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, godinama svjedočimo o golemom imunomoduatornom, protuupalnom i regenerativnom potencijalu mezenhimalnih matičnih stanica tijekom liječenja oboljelih od osteoartritisa, što nam je dalo dodatan poticaj da pokrenemo jedan ovakav eksperimentalni postupak. Zahvalan sam kolegama iz Educella i Biobanke koji su uložili goleme napore kako bi započeli ovaj oblik liječenja te hrvatskim kolegama koji su pokazali veliko znanje i profesionalnost u provođenju iznimno zahtjevnog oblika liječenja. Isto tako moram pohvaliti i promptnu reakciju svih nadležnih tijela KBC Split kao i Ministarstva zdravstva, što je bio preduvijet da se ovaj postupak primjeni.

Međutim, najsretniji sam zbog činjenice da se naš pacijent nakon ovakvog oblika liječenja u cijelosti oporavio. Uvjeren sam da objavljeni rezultati predstavljaju novi doprinos  u dizajniranju daljnjih kliničkih istraživanja, prijeko potrebnih za razumijevanje učinka mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju covid-19 oboljelih s razvijenim akutnim respiratornim distres sindromom, ali i drugim komplikacijama. Čini me sretnim i ponosnim da u Republici Hrvatskoj posjedujemo znanja i mogućnosti na osnovu kojih našim pacijentima pružamo zdravstvenu skrb koja je u samom vrhu svjetske medicine, izjavio je prof.dr.sc. Dragan Primorac.

Pionirski zahvat

- Ovaj pionirski zahvat smo započeli s prof.dr. Draganom Primorcem i Specijalnom bolnicom Sv. Katarina s kojom surađujemo u području personalizirane medicine i koja iznimno uspješno godinama provodi liječenje osteoartrititsa mezenhimalnim matičnim stanicama izdvojenih iz masnog tkiva. Istodobno, u Educellu smo, razvili staničnu terapiju koja prema svim dosadašnjim rezultatima uspješno reducira učinke SARS-CoV-2 na tkivo pluća i značajno pomaže, posebice teško oboljelim osobama s covid-19 koji su razvili akutni respiratorni distres sindrom. Drago nam je što smo svojim znanjem mogli pomoći pacijentu, te da smo bili dio pionirskog tima koji je u Hrvatskoj prihvatio ovaj izazov i napravio jedan od prvih ovakvih uspješnih zahvata na svijetu.

Ovakav oblik terapeutskog postupka rezultat je višegodišnjeg interdisciplinarnog rada biotehnologa, mikrobiologa i ostalih znanstvenika u Educellu, a sada putem koncepta translacijske medicine u partnerstvu sa Specijalnom bolnicom Sv. Katarina želimo ovaj oblik liječenja učiniti dostupnim svima kojima je to potrebno. U svijetu postoji svega nekoliko tvrtki koje imaju odgovarajuće regulatorne dozvole, opremu i znanje te tim koji može provoditi takve terapije, jedna od njih je Educell.  Iznimno sam sretan, što smo dio ove velike znanstvene priče iz Hrvatske i radujemo se novim izazovima, rekao je dr. sc. Marko Strbad.

Što su mezinhimalne matične stanice

Mezinhimalne matične stanice, koje neki zovu mezenhimalne stromalne stanice ili odnedavno „medicinal signaling cells“ pripadaju grupi pluripotentnih matičnih stanica, odnosno one se u laboratorijskim uvjetima mogu diferencirati (usmjeriti) u mnoštvo različitih stanica mezenhimalnog porijekla poput stanica hrskavice, koštanih stanica, mišićnih ili masnih stanica. Prijašnje studije u laboratorijskim uvjetima godinama su sugerirale kako je to njihov primarni mehanizam djelovanja kojim djeluju na regeneraciju različitih tkiva. Međutim, recentnija istraživanja (klinička i predklinička) ukazuju kako one učinak ostvaruju parakrine sekrecije bioaktivnih faktora u svoj okoliš, čime direktno utječu na ponašanje okolnih stanica u tom tkivu. Mezenhimalne matične stanice se mogu izdvojiti iz raznih tkiva, uključujući koštanu srž, pupkovinu, amnionsku tekućinu, masno tkivo, itd. Znanstvena istraživanja utvrdila su kako se ova vrsta stanica ne može transformirati u maligne stanice niti one mogu stimulirati malignu transformaciju stanica. Osim toga, mezenhimalne matične stanice ne posjeduju glavni sustav tkivne snošljivosti MHC II putem kojeg se predočuju stanični antigeni CD4+ limfocitima, a kojim se potiče produkcija odgovarajućih protutijela. Zbog te je činjenice uvelike olakšana njihova transplantacija, jer posjeduju tzv. imunoprivilegirani status, odnosno one se mogu transplantirati između ne srodnih donora.

Trenutno se u svijetu provode brojna istraživanja kako bi se pobliže odredili točni mehanizmi djelovanja MSC. Valja imati na umu činjenicu da je njihovo djelovanje lokalno na razini oštećenog tkiva, ali sa posljedičnim utjecajem na cijeli organizam te je stoga iznimno važan način njihove aplikacije. U kliničkoj praksi danas najčešći način aplikacije mezenhimalnih matičnih stanica je lokalan, na primjer u zglob koljena za liječenje već spomenutog osteoartritisa. Drugi način aplikacije mezenhimalnih matičnih stanica je sistemski, odnosno putem venskog ili arterijskog puta. Studije koje su proučavale sistemski učinak mezenhimalnih matičnih stanica provodile su se i prije vremena SARS-CoV-2 pandemije u liječenju raznih kliničkih sindroma: moždanom udaru, graft-versus-host reakciji te u akutnom respiratornom distres sindromu (ARDS). Nakon sistemske primjene mezenhimalnih matičnih stanica, najveći broj stanica ostane zarobljen u plućnim kapilarama, što je povoljno svojstvo s obzirom na njihovo lokalno djelovanje. Unutar prvih 24 sata nakon sistemske primjene njihov broj se značajno smanjuje u plućima i drugim organima, te stoga većina studija i protokola predlaže višekratne aplikacije u vremenu od tjedan dana kako bi se ostvario najjači učinak. 

Mezenhimalne matične stanice izazivaju snažan protuupalni učinak putem sekrecije protuupalnih citokina i kemokina poput IL-10, TGF-beta, prostaglandina E2 (PGE2) i drugih. Uz to one također pospješuju regeneraciju tkiva te sprečavaju apoptozu (programiranu smrt stanica) te ožiljkavanje, uključujući i regeneraciju epitela i endotela krvnih žila, čije je oštećenje u oboljelih od COVID-19 ključan razlog sustavnog oštećenja tkiva. Navedeni učinak ostvaruje se putem brojnih faktora uključujući EGF, KGF, HGF, VEGFA, PGE2, itd. Osim toga, mezenhimalne matične stanice imaju jak antibiotski učinak posredstvom „prirodnog antibiotika“, molekule LL-37. Posebno značajna je njihova uloga u indukciji promjene fenotipa tkivnih makrofaga iz proinflamatornog M1 fenotipa u  tzv. anti-inflamatorni M2 fenotip makrofaga, čija je uloga ključna, između ostalog i u tkivnom popravku.

ARDS često fatalan za oboljele od covida

Poznato je kako je ARDS (koji nastaje zbog prejakog imunosnog odgovora pacijenta) jedan od glavnih krivaca za teške kliničke slike i često fatalne posljedice COVID-19 bolesti, stoga je logičan slijed postupaka i znanstveno-kliničkog promišljanja bio translacija znanja prikupljenih iz prijašnjih studija na rješavanje problema presnažnoga imunosnog odgovora kod pacijenata sa COVID-19. Zbog njihovog imunomodulatornog svojstva kojim vrlo učinkovito suprimiraju upalu, sprječavaju destrukciju i ožiljkavanje tkiva te potiču stanice na regeneraciju, mezenhimalne matične stanice pružaju jedinstveno oružje u borbi s COVID-19 koje pruža nadu najtežim pacijentima.

Autori upravo objavljenog članka ističu da je potrebno napraviti šira ispitivanja kako bi se aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica uvela u rutinsku kliničku praksu za liječenje COVID-19 pacijenata s teškim akutnim respiratornim distres sindromom i drugim komplikacijama vezanim uz ovu bolest, sukladno sa smjernicama dobre kliničke prakse. Preduvjeti za izdavanje suglasnosti za primjenu ovog postupka od strane regulatornih tijela poput HALMED-a i EMA-e su završene kliničke studije na većoj populaciji s ciljem utvrđivanja sigurnost i djelotvornost primjene mezenhimalnih matičnih stanica. U svijetu se trenutno provodi preko 70 kliničkih ispitivanja s ciljem utvrđivanja sigurnosti i učinkovitosti sistemski apliciranih mezenhimalnih matičnih stanica pri liječenju COVID-19 pacijenata s teškom kliničkom slikom. Do sada je objavljeno 5 studija koje su ukupno uključile 195 pacijenata (110 u promatranim skupinama, 85 u kontrolnim skupinama (placebo ili nisu primili MSC)). Svim objavljenim studijama zajedničko je korištenje alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica porijekla pupčane vrpce ili posteljice sistemskim putem kod teških oblika COVID-19. Nedavno objavljena meta-analiza u časopisu Stem Cells Translational Medicine je pokazala da u svim obrađenim kliničkim studijama, sistemska aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica nije rezultirala nikakvim značajnim nuspojavama, dok su  eventualne blage nuspojave spontano nestale. Optimistični su podatci o boljem preživljenju pacijenata kojima su ordinirane mezenhimalne matične stanice u usporedbi sa kontrolnim skupinama te kraće vrijeme oporavka. Navedeno opažanje pripisuju se imunomodulatornom i protuupalnom djelovanju mezenhimalnih matičnih stanica, koje se prati nakon aplikacije u vidu pada biomarkera upale (C - reaktivnog proteina, interleukina 6, broja bijelih krvnih stanica i dr.).